係統性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫性疾病
，濾泡外年齡相關B細胞（ABC）的過度擴增和自身抗體產生是其關鍵病理特征。盡管已知Toll樣受體7（TLR7）信號通路的過度激活在ABC形成中起重要作用
，但其下遊具體的表觀轉錄組學與代謝重編程機製仍未完全闡明。

2025年11月5日
，南方醫科大學/廣東省人民醫院李洋

、李鑫和曾琴團隊在《Science Translational Medicine》期刊發表了題為“The m6A demethylase FTO links TLR7 to mitochondrial oxidation driving age-associated B cell formation in systemic lupus erythematosus”的研究論文^[3]。該研究首次揭示了m6A去甲基化酶FTO作為關鍵節點，連接TLR7信號與線粒體氧化功能，通過穩定ATP6V1G1 mRNA表達維持溶酶體功能和線粒體穩態
，從而驅動SLE中ABC的致病性分化。

作者首先分析發現，SLE患者B細胞中m6A修飾水平降低，而去甲基化酶FTO表達顯著升高。FTO在ABC中特異性高表達
，且與SLE疾病活動度及狼瘡腎炎的免疫損傷程度呈正相關。

為明確功能，作者在體外人B細胞中過表達FTO
，發現其促進了ABC分化及漿細胞形成
；在紅斑狼瘡易感小鼠的B細胞中特異性過表達FTO，則加劇了自身抗體產生和腎髒損傷。相反，利用小分子抑製劑Dac51抑製FTO，或在B細胞中特異性敲除FTO，均能顯著減少ABC形成，降低抗體滴度並減輕腎炎病理。這證明FTO是驅動ABC分化和SLE進展的關鍵因子。

在機製層麵，研究發現TLR7激活通過誘導酪氨酸磷酸酶PTPN1表達，促進FTO去磷酸化並穩定其蛋白水平。接著，利用meRIP-seq技術（由表觀生物提供），作者成功鑒定出ATP6V1G1是FTO的關鍵下遊靶點。FTO通過去除ATP6V1G1 mRNA上的m6A修飾，增加了其mRNA穩定性及蛋白表達。

作者進一步揭示了FTO-ATP6V1G1軸調控ABC分化的代謝機製。FTO或ATP6V1G1的缺失導致溶酶體酸化障礙
，阻礙了自噬流，進而導致受損線粒體的累積。這種線粒體功能障礙引起氧化磷酸化受損和活性氧水平升高。活性氧的累積通過氧化修飾抑製了B細胞對IL-12信號的響應
，從而阻斷了ABC的分化。使用線粒體抗氧化劑MitoTEMPO可恢複FTO缺陷B細胞對IL-12的響應及分化能力。

 作者信息 

廣東省人民醫院李洋教授、李鑫教授、林浩博教授及為該論文的共同通訊作者。曾琴、李林及李雪為論文共同第一作者。研究由國家自然科學基金項目[82271822（李洋）
；82402089（曾琴）

；32200721（李鑫）

；82471815（朱雲峰）]、優秀青年科學基金項目（海外）F124QT0100（李鑫）以及國家博士後創新人才支持計劃BX20230097（曾琴）資助。

胰腺導管腺癌（PDAC）huanzhechangbaoshouwanguxingshenjingbinglixingtengtongyuyanzhongyiyuqingxudezhemo。zhezhonggongbingzhuangtaijidadixueruolehuanzhedeshengcunzhiliang。jinguanyizhizhongliunengyushenjingxitongshuangxiangtongxun，danwaizhouzhongliuruhezhongsuzhongshushenjinghuanluyoufagongbing

，qijizhiyizhiweiming。

2025年11月4日，中山大學腫瘤防治中心謝敬敦教授團隊在國際頂尖神經科學期刊《Neuron》發表研究，題為“METTL14 integrates tumor-derived SAM to drive parabrachial epigenetic rewiring in pancreatic cancer”。該研究創新性地提出了一條“代謝-表觀-神經”跨係統調控軸：胰腺腫瘤來源的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作為關鍵代謝信號，被中樞外側臂旁核（LPBN）利用，輔助METTL14介導的m6A修飾，導致神經元異常興奮及特定環路重塑，最終引發癌症相關的疼痛與抑鬱。

通過病毒載體技術對LPBN穀氨酸能神經元進行操控，結果表明：在荷瘤小鼠中特異性敲低或敲除METTL14，能顯著緩解疼痛及抑鬱狀態；而在健康小鼠該腦區過表達METTL14，則足以誘發出類似癌症小鼠的共病表型。這證實LPBN中的METTL14是驅動PDAC疼痛-抑鬱共病的核心分子。

在分子機製探索中，作者通過meRIP-seq（由表觀生物提供）鎖定了神經肽腎上腺髓質素（ADM）為METTL14的關鍵下遊靶點。解析發現，腫瘤分泌的大量SAM進入循環並滲透至中樞，為METTL14提供了充足甲基供體。METTL14進而催化ADM mRNA 3'UTR區域的m6A修飾
，增強其轉錄穩定性及蛋白表達。電生理實驗證實，ADM上調直接導致神經元興奮性飆升。

大腦如何將LPBN的異常信號轉化為具體的行為輸出？利用順行跨單級病毒示蹤技術，研究團隊描繪了LPBN穀氨酸能神經元下遊的兩條關鍵投射路徑：分別指向丘腦室旁核（PVT）和下丘腦外側區（LH）。功能獲得與缺失實驗顯示
，特異性抑製LPBN→PVT或LPBN→LH環路的神經傳導，均能顯著改善PDAC小鼠的疼痛與抑鬱症狀，表明這兩條平行通路共同構成了共病發生的神經解剖學基礎

研究最後回歸臨床與幹預策略。作者在PDAC患者隊列中發現
，血漿SAM濃度與患者的疼痛評分呈顯著正相關，且小鼠模型中血漿SAM水平亦隨腫瘤負荷增加而攀升。基於此，研究提出了一種非藥物幹預策略——甲硫氨酸限製飲食（MRD）。實驗表明，MRD不僅能通過切斷SAM的底物供應來降低循環SAM水平，從而緩解疼痛和抑鬱，還能顯著抑製原發腫瘤的生長，展現出作為PDAC綜合治療輔助手段的巨大潛力。

參考文獻：

[1] Murakami S, Olarerin-George AO, Liu JF, Zaccara S, Hawley B, Jaffrey SR. m6A alters ribosome dynamics to initiate mRNA degradation. Cell. 2025;188(14):3728-3743.e20.

[2] Harris AE, Lothion-Roy J, Thompson RL, et al. Functional and clinical significance of the RNA m6A methyltransferase complex in breast cancer. NPJ Breast Cancer. Published online November 27, 2025.

[3] Zeng Q, Li L, Li X, et al. The m6A demethylase FTO links TLR7 to mitochondrial oxidation driving age-associated B cell formation in systemic lupus erythematosus. Sci Transl Med. 2025;17(823):eadu6015.

[4] Yang X, Wang X, Lu W, et al. METTL14 integrates tumor-derived SAM to drive parabrachial epigenetic rewiring in pancreatic cancer. Neuron. Published online November 4, 2025.