血管平滑肌細胞（VSMC）的穩態維持對於主動脈壁的結構完整性至關重要
，而病理刺激誘導的VSMC過度凋亡是導致血管壁薄弱及主動脈瘤或主動脈夾層發生的關鍵因素。盡管機體存在凋亡誘導增殖（AIP）機ji製zhi
，即ji凋diao亡wang細xi胞bao能neng釋shi放fang信xin號hao刺ci激ji鄰lin近jin細xi胞bao增zeng殖zhi以yi補bu償chang組zu織zhi丟diu失shi
，但dan該gai機ji製zhi在zai主zhu動dong脈mai病bing理li重zhong塑su中zhong的de具ju體ti作zuo用yong及ji分fen子zi調tiao控kong網wang絡luo尚shang不bu明ming確que。轉zhuan錄lu因yin子ziKlf5已被證實是血管重塑的核心調節因子，且在動脈瘤中顯著上調；同時，高爾基體作為細胞信號樞紐，其形態變化與細胞應激密切相關，並受Golph3l等蛋白調控。然而
，目前尚缺乏證據將Klf5驅動的轉錄調控、Golph3l介導的高爾基體形態改變以及AIP效應在動脈瘤發病機製中進行有機串聯。

 

2025年11月29日
，河北醫科大學溫進坤/馬冬/鄭斌團隊在《Advanced Science》期刊發表了題為”Ythdc1-p300-Klf5 Complex-Mediated Golgi Dysfunction Promotes Aortic Aneurys”的研究論文。該研究闡明了血管平滑肌細胞中凋亡誘導增殖效應促進主動脈瘤（AD/AAA）發展的分子機製。研究發現，AngII刺激導致lncRNA Gm40097的m6A修飾水平升高，通過招募閱讀蛋白Ythdc1並促進其與p300及轉錄因子Klf5形成複合物
，重塑染色質狀態以激活Golph3l轉錄。Golph3l的高表達誘導高爾基體緊縮
，促進TNF-α等炎性因子分泌，進而驅動疾病進展。此外，研究構建了基於臨床特征和功能性SNP的術後死亡風險預測模型。

 

技術路線

 

 

關鍵研究結果

血管平滑肌細胞中AIP效應伴隨高爾基體緊縮，Golph3l的上調是驅動該病理過程的核心

研究首先在人類和小鼠的主動脈瘤組織中證實了凋亡誘導增殖現象的發生，即凋亡的血管平滑肌細胞刺激鄰近細胞的異常增殖。通過分泌蛋白質組學分析，鎖定TNF-α是介導這一效應的關鍵分泌因子。超微結構觀察發現，病變組織VSMC中的高爾基體呈現顯著的致密緊縮狀態。機製研究表明，高爾基體膜蛋白Golph3l的表達上調是導致高爾基體緊縮及隨後的TNF-α分泌所必需的；特異性敲除VSMC中的Golph3l可阻斷AIP效應並抑製動脈瘤形成。

 

 

 

AngII誘導的m6A修飾lncRNAGm40097作為增強子RNA，通過招募Ythdc1調控Golph3l

為解析Golph3l異常上調的上遊機製，研究發現AngII刺激導致VSMC中整體m6A水平升高。通過多組學聯合分析，鑒定出轉錄自Golph3l鄰近區域的lncRNA Gm40097發生高水平m6A修飾且表達量顯著增加。Gm40097作為一種seRNA
，其功能依賴於m6A修飾。實驗證實，Gm40097通過m6A位點招募閱讀蛋白Ythdc1，從而維持Golph3l的高表達及高爾基體異常形態。

 

 

 

Ythdc1-p300-Klf5複合物介導染色質重塑及增強子-啟動子環化，激活Golph3l轉錄

深入的機製研究揭示了一個精細的轉錄調控網絡：m6A-Gm40097招募Ythdc1後，進一步促進轉錄因子Klf5與組蛋白乙酰轉移酶p300的結合
，形成Ythdc1-p300-Klf5轉錄複合物。該複合物結合於Golph3l啟動子及Gm40097增強子區域，顯著提高了染色質開放性和H3K27ac修飾水平，驅動增強子與啟動子之間的長程互作，從而啟動基因轉錄。

 

 

 

靶向Gm40097的治療潛力及功能性SNP rs6700022的臨床預測價值

在轉化醫學層麵，研究驗證了靶向Gm40097的ASO療法在小鼠模型中的有效性。同時，在人類AD/AAA患者中鑒定出位於Golph3l上遊的功能性SNPrs6700022（A>C）。該突變位點通過創建一個新的Klf5結合基序，模擬了增強子過度激活效應，導致Golph3l高表達。基於此遺傳特征與臨床指標

，研究構建了機器學習模型以輔助預後評估。

 

 

圖8. d-g）序列分析與熒光素酶報告基因實驗證實，rs6700022的C等位基因變異創造了一個新的Klf5結合位點，顯著增強了啟動子活性；ChIP實驗進一步確認該位點在患者組織中富集Klf5結合
；k-m）基於XGBoost算法，整合rs6700022基因型與多項臨床指標（如肌酐激酶同工酶等）構建了AD術後短期死亡風險預測模型
，在驗證隊列中表現優異（AUC=0.891），並提供了SHAP分析以解釋各特征的貢獻度

 

總結

該研究提出了“lncRNA m6A修飾—染色質重塑—高爾基體應激”驅動血管重構的新模型：在AngII等病理刺激下，VSMC中lncRNAGm40097發生m6A高甲基化，作為分子支架招募閱讀蛋白Ythdc1。Ythdc1進一步募集組蛋白乙酰轉移酶p300和轉錄因子Klf5

，在Golph3l啟動子處形成轉錄激活複合物，通過增加H3K27ac修飾和染色質開放性促進Golph3l轉錄。Golph3l的過量積累導致高爾基體緊縮，引發TNF-α等促炎因子的異常分泌
，驅動了適應不良的AIP效應，最終導致主動脈壁結構破壞和動脈瘤形成。該研究不僅揭示了m6A修飾調控染色質狀態的新機製，還發現了功能性SNPrs6700022作為潛在的遺傳標記，並開發了ASO-Gm40097作為幹預策略，具有重要的臨床轉化價值。